Классифицирующее правило для прогноза механизма действия противоопухолевых средств

Надежда Николаевна Палько, Владимир Александрович Потёмкин, Мария Александровна Гришина

Аннотация


Проведена классификация по механизму действия противоопухолевых соединений с использованием количественных дескрипторов. Рассмотрено 115 соединений с известной активностью и механизмом действия: 30 структур алкилирующего действия, 23 соединения – ингибиторы топоизомеразы I, 16 структур – ингибиторы топоизомеразы II, 17 соединений – антиметаболиты ДНК/РНК (ингибиторы дигидрофолатредуктазы), 16 молекул – антиметаболиты ДНК, 13 соединений – антимитотики. Структуры были взяты из базы данных Национального Института Рака (США). С использованием дескрипторов, рассчитанных в рамках модели MERA, построено классифицирующее правило для прогноза механизма действия противоопухолевых лекарственных средств. Определены важные квантово-химические дескрипторы для структур алкилирующего действия, антиметаболитов ДНК/РНК и антиметаболитов ДНК. Установлены квантово-химические и геометрические дескрипторы для ингибиторов топоизомеразы II и геометрические дескрипторы для ингибиторов топоизомеразы I. Определен важный энергетический дескриптор для антимитотиков. Установлены значения дескрипторов для активных и неактивных структур каждого механизма действия. Определено качество распознавания классифицирующего правила для всех рассматриваемых механизмов действия лекарственных средств. Максимальное значение качества распознавания активных и неактивных соединений наблюдаются у ингибиторов топоизомеразы II. Минимальное значение качества распознавания активных и неактивных соединений наблюдаются у антиметаболитов ДНК/РНК. Предлагаемые классифицирующие правила могут использоваться для определения механизма действия противоопухолевых соединений.

Ключевые слова


противоопухолевые средства; механизм действия; структурные 3d дескрипторы; классифицирующее правило

Полный текст:

PDF PDF (English)

Литература


Plewczynski, D. Assessing Different Classification Methods for Virtual Screening / D. Plewczynski, S.A. Spieser, U. Koch // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2006. – V. 46, № 3. – P. 1098–1106. DOI: 10.1021/ci050519k.

Impact of Learning Set Quality and Size on Decision Tree Performances / M. Sebban, R. Nock, J.H. Chauchat, R. Rakotomalala // International Journal of Computer Science and Security. – 2000. – V. 1, № 1. – P. 85–105. DOI: 10.1.1.62.6365.

Quinlan, J.R. Induction of Decision Trees / J.R. Quinlan // Machine Learning. – 1986. – V. 1, № 1. – P. 81–106. DOI: 10.1007/BF00116251.

Molecular interaction fields: applications in drug discovery and ADME prediction / G. Cruciani, R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers. – Weinheim: Wiley WILEY-VCH Verlang GmbH & Co. KGaA, 2005. – 328 p.

Classification and regression trees / L. Breiman, J.H. Friedman, R.A. Olshen, C.J. Stone. – Bo-ca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC Taylor & Francis Group, 2017. – 368 p.

Melville, J.L. Machine Learning in Virtual Screening / J.L. Melville, E.K. Burke, J.D. Hirst // Comb. Chem. High Throughput Screen. – 2009. – V. 12, № 4. – P. 332–343. DOI: 10.2174/138620709788167980.

In silico ADME/Tox: why models fail / T.R. Stouch, J.R. Kenyon, S.R. Johnson et al. // J. Comput. Aided Mol. Des. – 2003. – V. 17, № 2–4. – P. 83–92. DOI: 10.1023/A:1025358319677.

Blower, P.E. Decision Tree Methods in Pharmaceutical Research / P.E. Blower, P. Kevin, K.P. Cross // Current Topics in Medicinal Chemistry. – 2006. – V. 6, № 1. – P. 31–39. DOI: 10.2174/156802606775193301.

Иccледование конфоpмационныx cоcтояний cубcтpатов изофоpмы 3а4 цитоxpома p450 / М.А. Гришина, В.А. Потемкин, А.А. Погребной, Н.Н. Ившина // Биофизика. – 2008. – Т. 53, № 5. – С. 758–765.

Влияние структурных характеристик ингибиторов дигидрофолатредуктазы на их метабо-лические свойства / Е.С. Афонькина, Н.Н. Палько, Г.А. Матвеев и др. // Журнал структурной химии. – 2012. – Т. 53, № 2. – С. 364–371.

National Cancer Institute. – https://dtp.cancer.gov/databases tools/bulk data.htm.

Потемкин, В.А. Модель расчета атомных объемных характеристик в молекулярных системах / В.А. Потемкин, Е.В. Барташевич, А.В. Белик // Журнал физической химии. – 1998. – Т. 72, № 4. – С. 650–656.

Chemosophia s.r.o. – http://www.chemosophia.com.

Potemkin, V.A. Technique for Energy Decomposition in the Study of “Receptor-Ligand” Complexes / V.A. Potemkin, A.A. Pogrebnoy, M.A. Grishina // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2009. – V. 49, № 6. – P. 1389–1406. DOI: 10.1021/ci800405n.

Метод мультиконформационного моделирования пространственной формы молекулы / Е.В. Барташевич, В.А. Потемкин, М.А. Гришина, А.В. Белик // Журнал структурной химии. – 2002. – Т. 43, № 6. – С. 1112–1119.

Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах / М.А. Гришина, Е.В. Барташевич, В.А. Потемкин, А.В. Белик // Журнал структурной химии. – 2002. – Т. 43, № 6. – С. 1120–1125.

Мультиконформационный метод анализа биологической активности молекулярных структур / В.А. Потемкин, Р.М. Арсламбеков, Е.В. Барташевич и др. // Журнал структурной химии. – 2002. – Т. 43, № 6. – С. 1126–1130.

Potemkin, V.A. A new paradigm for pattern recognition of drugs / V.A. Potemkin, M.A. Grishina // J. Comput. Aided Mol. Des. – 2008. – V. 22. – P. 489–505. DOI: 10.1007/s10822-008-9203-x.

Potemkin, V. Principles for 3D/4D QSAR classification of drugs / V. Potemkin, M. Grishina // Drug Discovery Today. – 2008. – V. 13, № 21/22. – P. 952–959. DOI: 10.1016/j.drudis.2008.07.006.

Potemkin, V. Electron-based descriptors in the study of physicochemical properties of compounds / V. Potemkin, M. Grishina // Computational and Theoretical Chemistry. – 2018. – V. 1123. – P. 1–10. DOI: org/10.1016/j.comptc.2017.11.010.


Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.